Aunque el convento fue fundado en 1584, con el legado del presidente de órdenes Íñigo de Cárdenas y Zapata y su esposa Isabel de Avellaneda, hasta 1650 no se llevó a cabo la verdadera fundación con la llegada desde Valladolid de varias monjas comendadoras de la orden de Santiago por orden de Felipe IV.
Según se cuenta, para la fundación del convento existió la discrepancia de si traer las primeras religiosas del monasterio de Santa Fe, de Toledo, o del convento de Santa Cruz, de Valladolid. Finalmente, se decidió traer a estas últimas porque la beata María Ana de Jesús vio unas estrellas viajeras en el cielo y que interpretó como mensajeras de la voluntad de Dios. El acuerdo se firmó en la famosa imprenta de (Elvira) Quiñones.
La iglesia, datada en el año 1697, es el elemento más destacable. Constituida por una planta de cruz griega, y en el centro, una cúpula sobre pechinas, es obra de los hermanos Manuel y José del Olmo, en tanto que el convento es posterior, de 1753. Francisco Moradillo construyó estancias como la Sacristía de los Caballeros y el patio. En 1774 Carlos III encargó a Francesco Sabatini la construcción de un nuevo edificio que vino a completar la urbanización de la manzana. El inmueble fue declarado Bien de Interés Cultural en la categoría de Monumento en 1970.
En noviembre de 2016 la iglesia se está convirtiendo en un espacio multiusos. Con anterioridad, en 2009, la Comunidad de Madrid había invertido en la rehabilitación del conjunto iglesia-convento.
