Aunque el convento fue fundado en 1584, con el legado del presidente de órdenes Íñigo de Cárdenas y Zapata y su esposa Isabel de Avellaneda, hasta 1650 no se llevó a cabo la verdadera fundación con la llegada desde Valladolid de varias monjas comendadoras de la orden de Santiago por orden de Felipe IV.

La iglesia, datada en el año 1697, es el elemento más destacable. Constituida por una planta de cruz griega, y en el centro, una cúpula sobre pechinas, es obra de los hermanos Manuel y José del Olmo, en tanto que el convento es posterior, de 1753. Francisco Moradillo construyó estancias como la Sacristía de los Caballeros y el patio.

En 1774 Carlos III encargó a Francesco Sabatini la construcción de un nuevo edificio que vino a completar la urbanización de la manzana. El inmueble fue declarado Bien de Interés Cultural en la categoría de Monumento en 1970.

En noviembre de 2016 la iglesia se está convirtiendo en un espacio multiusos. Con anterioridad, en 2009, la Comunidad de Madrid había invertido en la rehabilitación del conjunto iglesia-convento.